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Exploring the metabolic mysteries: Mechanistic insights into lactylation-mediated regulation of autoimmune diseases

Autoimmunity Reviews 2026
👤
Nan Kang , Wei Chen , Jian Li , Xiao Wang , Yang Liu , Hao Zhang , Fang Yuan , Ke Hu , Ming Xu , Ling Sun
乳酰化 自身免疫性疾病 代谢重编程 Warburg效应 免疫调控

摘要

自身免疫性疾病是由免疫系统异常识别和攻击自身组织引起的慢性疾病。越来越多的证据表明，这些疾病与代谢重编程和表观遗传调控密切相关。乳酰化是一种新近被鉴定的由乳酸驱动的翻译后修饰，已成为连接细胞代谢与免疫调控的关键环节。本综述全面概述了乳酰化在自身免疫发病机制中的调控机制和功能作用。乳酸通过调节组蛋白和非组蛋白乳酰化，影响固有免疫（如巨噬细胞和树突状细胞）和适应性免疫（如T细胞和B细胞）的免疫响应。本文重点探讨了乳酸代谢和乳酰化在各种自身免疫性疾病中的特定调控机制，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）和干燥综合征（SS）。我们描述了乳酰化如何通过调节炎症反应、免疫细胞浸润和组织损伤来驱动疾病的起始和进展，为自身免疫的病理生理学提供了新视角。此外，乳酰化相关基因和修饰水平有望作为疾病生物标志物，表明靶向乳酸代谢途径或相关酶可以为自身免疫性疾病提供新的治疗策略和靶点。

关键词

自身免疫性疾病；免疫细胞；乳酰化；代谢重编程；Warburg效应；组蛋白修饰；乳酸

研究背景

1. 自身免疫性疾病的流行病学与挑战

自身免疫性疾病是一类以免疫系统异常激活为特征的慢性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、干燥综合征等。据统计，全球约5-8%的人口受到自身免疫性疾病的影响，这类疾病已成为全球主要的健康负担之一。然而，自身免疫性疾病的发病机制复杂，尚未完全阐明，临床上缺乏根治方法。

2. 代谢重编程与免疫调控

近年来，研究表明自身免疫性疾病与代谢重编程密切相关。免疫细胞在激活和分化过程中会发生代谢方式的转变，例如从氧化磷酸化向糖酵解的转换（Warburg效应）。这种代谢变化不仅提供能量和生物合成前体，还通过代谢物介导的表观遗传修饰影响免疫细胞的功能和命运。

3. 乳酰化修饰的发现与意义

乳酰化（Lactylation）是一种新近被鉴定的翻译后修饰，由乳酸分子共价连接到蛋白质（主要是组蛋白）的赖氨酸残基上。这一修饰首次在2019年被报道，随后研究发现乳酰化能够直接调控基因表达，参与细胞代谢适应和免疫调控。乳酰化将细胞代谢状态与表观遗传调控联系起来，为理解代谢-免疫对话提供了新范式。

4. 研究的重要性

作为连接代谢与免疫的桥梁，乳酰化修饰在自身免疫性疾病中的作用尚待系统阐明。理解乳酰化如何调控免疫细胞功能，将为开发新的治疗策略提供理论基础，对自身免疫性疾病的防治具有重要意义。

核心问题

  1. 乳酰化如何调控固有免疫细胞功能？ 解析乳酰化在巨噬细胞和树突状细胞极化和功能中的作用。

  2. 乳酰化如何影响适应性免疫应答？ 阐明乳酰化在T细胞和B细胞分化、活化中的调控机制。

  3. 乳酰化在具体自身免疫性疾病中的角色是什么？ 探讨乳酰化在RA、SLE、IBD、SS等疾病中的具体作用。

  4. 靶向乳酰化能否成为新的治疗策略？ 评估靶向乳酸代谢或乳酰化酶作为治疗方法的可行性。

方法（综述方法）

1. 文献收集与筛选

系统检索PubMed、Web of Science、Scopus等数据库，收集2019年至2026年关于乳酰化与自身免疫性疾病的原始研究和综述文献。检索词包括”lactylation”、“lactate”、“autoimmune”、“inflammation”、“macrophage”、“T cell”等。

2. 数据提取与整合

从纳入的文献中提取关键信息，包括：乳酰化的分子机制、乳酰化对免疫细胞功能的调控、具体自身免疫性疾病中的证据、治疗潜力等。按照疾病类型进行分类整理。

3. 质量评估

对纳入的文献进行质量评估，关注研究设计的严谨性、实验方法的可靠性、结论的可推广性。优先纳入高质量的原创研究。

4. 知识整合与理论构建

基于收集的证据，构建乳酰化调控自身免疫性疾病的整体框架。识别研究热点、争议点和知识空白，提出未来研究方向。

实验结果

1. 乳酸代谢与乳酰化机制

细胞内乳酸浓度在代谢活跃的免疫细胞中显著升高，可达到1-15 mM。乳酸可以通过两类途径影响免疫功能：（1）作为信号分子通过GPR81受体发挥作用；（2）作为底物进行乳酰化修饰。组蛋白乳酰化主要发生在H3和H4的多个赖氨酸位点，如H3K9la、H3K14la、H4K5la等。

2. 乳酰化对固有免疫的调控

巨噬细胞：乳酰化调控巨噬细胞的极化方向。促炎性的M1型巨噬细胞中乳酰化水平升高，促进炎症基因（如IL-6、TNF-α）的表达；而抗炎性的M2型巨噬细胞中乳酰化水平相对较低。在类风湿性关节炎中，滑膜巨噬细胞的乳酰化水平升高与疾病活动度正相关。

树突状细胞：乳酰化影响树突状细胞的成熟和抗原呈递功能。乳酸处理后的树突细胞表面CD80/CD86表达下降，T细胞刺激能力减弱，提示乳酰化可能介导免疫抑制微环境。

3. 乳酰化对适应性免疫的调控

T细胞：乳酰化在T细胞分化中发挥关键作用。CD4+ T细胞向Th1和Th17分化过程中，组蛋白乳酰化水平升高，促进IFN-γ和IL-17的表达。在系统性红斑狼疮中，T细胞的乳酰化异常与自身抗体产生相关。

B细胞：乳酰化影响B细胞的体液免疫应答。高乳酸环境下的B细胞产生抗体的能力下降，但自身抗体产生可能增加，这可能与SLE的发病相关。

4. 乳酰化在具体疾病中的作用

类风湿性关节炎（RA）：滑膜组织和滑液中乳酸浓度升高，组蛋白乳酰化水平增加。乳酰化促进滑膜成纤维细胞的炎症因子表达，加剧关节炎症。

系统性红斑狼疮（SLE）：SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中乳酰化水平升高。乳酰化调控干扰素相关基因的表达，与疾病活动度和自身抗体滴度相关。

炎症性肠病（IBD）：肠道免疫细胞中乳酰化异常影响肠道屏障功能和炎症反应。乳酰化可能通过调控紧密连接蛋白和炎症因子参与IBD发病。

干燥综合征（SS）：唾液腺和泪腺组织中乳酰化水平升高，与腺体炎症和功能损伤相关。

疾病乳酰化变化主要效应临床相关性
类风湿性关节炎升高促进滑膜炎症与DAS28评分相关
系统性红斑狼疮升高激活干扰素通路与抗dsDNA抗体相关
炎症性肠病紊乱影响屏障功能与疾病活动度相关
干燥综合征升高促进腺体损伤与ESSPRI评分相关

5. 乳酰化作为生物标志物

研究表明，乳酰化相关基因（如LDHA、LDHB、EP300、CBP）和蛋白乳酰化水平有望作为自身免疫性疾病的生物标志物。这些标志物具有无创性、可动态监测等优点，有待临床验证。

6. 治疗潜力

靶向乳酸代谢或乳酰化过程的治疗策略正在探索中。包括：（1）LDH抑制剂（如FX11）减少乳酸生成；（2）HDAC抑制剂调节乳酰化水平；（3）GPR81拮抗剂阻断乳酸信号通路。这些策略在临床前模型中显示出一定疗效。

个人总结

1. 主要启发

本综述系统阐述了乳酰化修饰作为连接细胞代谢与免疫调控的关键桥梁，在自身免疫性疾病中发挥重要作用。乳酸不仅是一种代谢副产物，更是重要的信号分子和表观遗传调节因子。这一发现改变了我们对代谢-免疫相互作用的认识。

2. 优点

  • 全面性：首次系统综述乳酰化在多种自身免疫性疾病中的作用
  • 跨学科整合：将代谢生物学、表观遗传学与临床免疫学有机结合
  • 临床转化视角：提供了潜在的生物标志物和治疗策略

3. 局限性

  • 乳酰化调控的具体分子机制仍有待深入阐明
  • 大部分证据来自临床前研究，临床转化证据有限
  • 乳酰化的写入酶和擦除酶尚未完全鉴定
  • 不同自身免疫性疾病中乳酰化的异同需要更多比较研究

4. 后续方向

  • 鉴定负责乳酰化的酶系统（ writers和erasers）
  • 开展大规模临床研究验证乳酰化作为生物标志物的价值
  • 开发特异性靶向乳酰化的药物进行临床试验
  • 探索个性化医疗中代谢-免疫调控的应用潜力